既往一项III期研究显示，Nadofaragene firadenovec在卡介苗（BCG）无应答非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）中显示出较好的临床活性。近日，SUO会议中有两项关于Nadofaragene firadenovec的研究，涉及预测及提高Nadofaragene firadenovec疗效。
腺病毒抗体水平可预测Nadofaragene firadenovec疗效持久性
背景
Nadofaragene firadenovec 是一种基于重组腺病毒载体的膀胱内新型基因疗法，可将人干扰素α-2b cDNA递送至膀胱上皮细胞，可在接受治疗患者的尿路上皮表达人干扰素 α-2b。一项III期研究显示，3个月时，Nadofaragene firadenovec在BCG无应答NMIBC中的完全缓解率达到60%，并且在51%患者中持续到12个月。该研究评估了腺病毒抗体水平是否可预测接受Nadofaragene firadenovec治疗患者的反应持久性。
方法
一项单臂、开放标签III期研究中157例BCG无反应NMIBC 患者接受nadofaragene firadenovec治疗。每三个月灌注一次nadofaragene firadenovec (3 x 10 11 vp/mL)，至多四剂。在基线、3个月、6个月、9个月和12个月或退出研究时，评估治疗前1~24小时的血清抗体水平。
结果
治疗人群中有91例（58%）患者可评估抗体滴度。12个月时，47例（52%）患者无高级别复发。所有患者治疗过程中的抗体滴度均与基线水平一致或高于基线水平。基线滴度水平与治疗反应无关，但高基线水平与3个月时滴度水平几率更高和治疗后峰值滴度>800 相关。
图 基线和治疗后滴度水平
分别在 89%和59%的应答者和无应答者中观察到治疗中滴度>800（P=0.001）。该方法检测应答者的灵敏度为 89%（阴性预测值，78%）。分别在51%和27%的应答者和无应答者中观察到治疗中抗体滴度与基线水平滴度比值（相对于基线）>8（P=0.02）。分别在47%和18%的应答者和无应答者中观察到治疗中抗体滴度升高和与基线比值的倍数变化（P= 0.004）。联合检测对治疗应答的特异性为 82%（阳性预测值，73%）。
图 基于治疗反应的滴度水平变化
结论
nadofaragene firadenovec用于BCG无应答NMIBC的前瞻性、多中心、III期研究二次分析表明，基线和治疗中的抗体滴度水平有一定预测价值。抗体滴度水平结合倍数变化水平可以潜在预测这种新型疗法的治疗应答持久性。
BCG无应答NMIBC膀胱保留新希望：nadofaragene firadenovec 免疫治疗
背景
BCG无应答NMIBC，几乎没有有效的保留膀胱疗法。目前，帕博利珠单抗已获批用于BCG无应答患者的治疗。Nadofaragene firadenovec 是一种基于重组腺病毒载体的新型膀胱内基因疗法。既往III期研究显示，Nadofaragene firadenovec用于BCG无应答NMIBC显示出较好和持久的抗肿瘤反应。
研究者评估了接受Nadofaragene firadenovec治疗患者经尿道前列腺切除术（TUR）标本的PD-1及PD-L1水平。同时使用体内模型验证了IFNA2 PD-1治疗BCG无应答NMIBC是否合理。
方法
一项单臂、开放标签III期研究中157例BCG无反应NMIBC 患者接受nadofaragene firadenovec治疗。每三个月灌注一次nadofaragene firadenovec，至多四剂。12个月或疾病复发时评估最终疗效。入组时已完成TUR手术，并在12个月或研究退出时进行“五位点”活检。
使用常规免疫组织化学方法测定TUR活检标本中PD-1和 PD-L1状态。对尿路上皮和浸润淋巴细胞区进行盲法 PD-1（阳性，>0% 细胞染色）和 PD-L1（阳性，≥1% 细胞染色）定量。MB49肿瘤种植于C57Bl/6 小鼠作为体内 模型，并用腺病毒-IFN（vs 对照）进行膀胱内治疗，随后评估膀胱肿瘤中淋巴细胞 CD、PD1 和 PD-L1的表达。
结果
85例 (54%)患者研究入组（Sin）和研究退出（Sout）时TUR标本可用。Sin和 Sout TUR 标本的尿路上皮 PD-1 和 PD-L1 状态与治疗反应无关。52%和57%应答者和非应答者中观察到Sin淋巴细胞为PD-1阳性（P= 0.72）。77%和92%应答者和非无应答者中观察到Sin淋巴细胞 PD-L1 阳性（P= 0.15）。
图 标志物表达状态分析
与26%应答者相比，62%无应答者SouT淋巴细胞为PD-1阳性（P=0.002）。类似地，与应答者相比，无应答者Sout淋巴细胞 PD-L1 阳性率更高（78% vs 50%，P=0.024）。实际上，治疗三个月后应答者和非应答者的Sout淋巴细胞PD-1（P=0.040）和 PD-L1（P=0.029）阳性状态已很明显。与膀胱内腺病毒-IFN 治疗小鼠相比，种植原位膀胱肿瘤对照小鼠T淋巴细胞显示 PD-1过表达。
结论
接受nadofaragene firadenovec治疗NMIBC患者的活检分析显示，无应答者肿瘤浸润淋巴细胞的PD-1和 PD-L1 相对高表达（基线时未观察到）。体内模型也证实了这一发现：PD-1过表达肿瘤浸润T淋巴细胞小鼠对膀胱内腺病毒-IFN 治疗无应答或低应答。
研究提示，免疫检查点抑制剂可能会在nadofaragene firadenovec无应答或短时间应答NMIBC患者发挥作用，免疫检查点抑制剂和nadofaragene firadenovec可能发挥协同抗肿瘤作用。该研究为进一步在这类难治性人群开展免疫联合nadofaragene firadenovec保留膀胱疗法的临床试验奠定了基础。
参考文献：
1. ANTI-ADENOVIRUS ANTIBODY LEVELS PREDICT NADOFARAGENE FIRADENOVEC RESPONSE DURABILITY IN BCG-UNRESPONSIVE NON-MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER: RESULTS FROM A PHASE 3 CLINICAL TRIAL 38
2.RATIONALE FOR INTRAVESICAL IFNA2 REPLACEMENT AND IMMUNE CHECKPOINT BLOCKADE COMBINATION THERAPY IN BCG-UNRESPONSIVE NON-MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER: EVIDENCE FROM THE NADOFARAGENE FIRADENOVEC PHASE 3 TRIAL 40
